Zibotentan (ZD4054)
作用机制:内皮素受体A (ETA)拮抗剂
临床前药理学
Zibotentan ZD4054是一种有效的ET拮抗剂一个(集成电路50= 13nM)，在ET处无影响B受体或其他广泛的目标。在包括成骨细胞、血管肌上皮细胞、前列腺、乳腺和卵巢在内的一系列肿瘤细胞系中，ZD4054抑制细胞凋亡和细胞增殖等促肿瘤行为。在前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌和其他肿瘤的小鼠异种移植瘤模型中，ZD4054 (10mg/kg/天，ip或50mg/kg/天，po)抑制肿瘤细胞增殖和死亡率。ZD4054在25和50mg/kg/天的浓度下也能抑制肿瘤外植体的血管生长。
安全性和耐受性
ZD4054已被口服给健康志愿者，单次剂量高达240mg，多次剂量高达100mg，每天14天。它已经在多个临床试验和3期前列腺癌骨转移患者中进行了测试，剂量为10mg和15mg QD，持续时间长达2年。最常见的不良事件为ET一个机制相关，包括外周水肿，头痛，鼻塞/鼻炎。转移性耐药前列腺癌的3期研究分析表明，10mg QD暴露患者组的肺炎风险增加，发病时间缩短。
已经进行了长达12个月的临床前安全性研究。
临床药理学
在健康男性志愿者中，ZD4054(10和30mg)抑制ET一个受体介导的ET-1输注引起的前臂血管收缩反应，而对ET无影响B受体剂量高达240mg(没有证据表明循环中ET-1水平增加;ET-1通过与ET结合而被清除B受体)。在3期肿瘤试验中，10mg (~26 x IC)未见疗效50在血浆中)，尽管这种剂量会产生ET一个与AEs相关的机制，如鼻塞、外周水肿和头痛，表明靶点参与。
适用和排除
生殖毒理学包显示有胎儿中毒的风险。任何基于风险效益和使用适当的、高度有效的避孕措施的建议都需要评估是否纳入有生育潜力的妇女。CNS和CV临床前安全性研究结果表明，既往有癫痫史、其他CNS不良事件、神经系统症状或体征与急性或发展中的脊髓压迫或中枢神经系统转移一致的患者，以及NYHA II级心衰患者应被排除。ZD4054在很大程度上是通过肾脏清除的，因此对中度至重度肾功能损害患者的剂量需要重新评估。
欧洲杯微信买球阿斯利康目前并不希望ZD4054用于更多的临床前或临床肿瘤适应症研究。
额外的信息
该化合物的临床试验
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PubMed.gov
来自NCBi的基因信息
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