AZD3839
作用机制:AZD3839是人β -淀粉样蛋白(a β)前体蛋白切割酶1 (BACE1)的脑渗透性口服抑制剂
临床前药理学
AZD3839能在体外完全抑制Aβ40和sAPPβ的产生。然而，在临床前动物模型中，a β40减少的浓度-效应关系显示，AZD3839达到最大的抑制约60-70%，在豚鼠的脑室除外。AZD3839在小鼠体内重复给药没有改变这种关系。
AZD3839对两种天冬氨酸蛋白酶hBACE2和Cathepsin D以及Notch加工的选择性分别达到14、960和10000倍。
安全性和耐受性
后评价AZD3839在健康志愿者(单升剂量范围1 - 300毫克),对观察QTcF剂量影响,平均QTcF延长60毫克剂量的5到6 ms, 9到10 ms 100毫克剂量,和16个女士在300毫克剂量。基于这个观察，临床研究停止了。
临床药理学
单次口服(剂量范围1-300 mg)后，AUC、AUC(0-t)和Cmax的增加是非线性的，大于比例。药代动力学/药效学关系的目视检查表明，随着血浆AZD3839浓度的增加，血浆淀粉样蛋白- β(淀粉样蛋白- 1-40和1-42)呈下降趋势。
适用和排除
适合临床前实验。
临床试验
AZD3839已经进行了一项临床试验。在健康志愿者中，一项单次上升剂量(SAD)研究(NCT01348737)已经完成。临床研究报告摘要可作为阿斯利康临床试验的附件(欧洲杯微信买球https://欧洲杯微信买球astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/View?id=1737）
出版物
Jeppsson F, Eketjäll S, Janson J, Karlström S, Gustavsson S, Olsson LL, Radesäter AC, Ploeger B, Cebers G, Kolmodin K, Swahn BM, von Berg S, Bueters T, Fälting J(2012)发现AZD3839，一种有效的选择性BACE1抑制剂临床候选治疗阿尔茨海默病。中国生物谷bioon bioon。