AZD4573
作用机制:细胞周期蛋白依赖性激酶9的瞬时抑制剂(CDK9)
临床前药理学
AZD4573是一种适合IV给药的CDK9抑制剂，设计用于人的瞬时靶点参与。AZD4573对CDK9的瞬时抑制提供了一种间接下调Mcl-1等关键细胞存活蛋白以杀伤肿瘤细胞的机制。
在生化分析(FRET)中，AZD4573对CDK9 (<3nM IC)均有很强的抑制作用50)和选择性(>10倍)对所有其他CDKs和激酶。
AZD4573治疗导致pSer2-RNAPII快速剂量和时间依赖性下降，同时伴有Mcl-1和MYC mRNA和蛋白的丢失，导致caspase诱导和细胞活力的丧失。在人类癌症细胞系面板筛选中，AZD4573诱导caspase快速激活(6h)和活力丧失(24h)在不同的血液学癌症(中位caspase EC)50= 30 nm,胃肠道50=11nM)，但对实体肿瘤(中位EC50和胃肠道50> 30μM)。
在小鼠异种移植研究中，AZD4573在MM、AML和NHL的皮下和播散模型中引起持久的衰退。AZD4573还能显著增强venetoclax的抗肿瘤活性在体外和在活的有机体内AML、MM和NHL模型，以及acalabrutinib在NHL细胞株和皮下移植瘤中的活性。
适用和排除
仅限于临床前肿瘤研究(提案)。