AZD5069

临床前药理学

AZD5069是一种有效的(IC₅₀(0.79nM)， CXCR2选择性(>对CXCR1和CCR2b受体的作用弱150倍;对C5a、LTB无影响₄或fMLP诱导CD11b表达)，可逆(但时间和温度依赖)的人类CXCR2受体拮抗剂。食蟹动物、猴子、狗、大鼠和小鼠的受体结合效价相似。在功能细胞(中性粒细胞)研究中，AZD5069抑制配体(IL-8或GRO-α)诱导的胞内钙离子增加，CD11b表面表达，粘附和趋化，其浓度与蛋白结合的结合效价一致(~99%)。AZD5069口服给大鼠阻断吸入lps诱导肺(BAL)和血液中性粒细胞暴露与蛋白质结合校正受体效力一致。

临床药理学

在健康志愿者研究中，通过前一项剂量相关反应证明了目标/受体覆盖的证据体内全血GRO-α诱导CD11b表达及中性粒细胞减少。经80mg BID治疗4周后，支气管扩张患者的痰中性粒细胞减少了69%，具有统计学意义。在严重哮喘患者中，5、15或45mg BID治疗6个月并没有降低加重率，也没有改善FEV1或哮喘总症状评分。根据全血CD11b表达试验，估计45mg BID时的谷血浆水平可提供>96%的受体占用率。

AZD5069通过CYP3A4进行部分代谢。当与酮康唑(CYP3A4的强抑制剂)共同使用时，AUC增加2.1倍，C增加1.6倍_马克斯与单独使用AZD5069相比，其血中性粒细胞计数相应的减少更大。

安全性和耐受性

AZD5069已口服给214名健康志愿者，单次剂量最高200mg，多次剂量最高100mg BID，持续6.5天。没有观察到明显的临床不良反应。当剂量为5.45mg时，血液中中性粒细胞计数出现可逆减少。AZD5069在COPD、支气管扩张和哮喘患者中也有研究。在严重哮喘患者中，45mg BID (n=161)持续12个月导致持续~25%，停止治疗后可逆，血液中性粒细胞减少。感染率没有持续上升。

适用于和排除

临床前再原型学数据是可用的，并没有确定任何具体的风险。可包括有生育潜力、采用高效避孕措施的妇女。

适应症和给药方案应考虑与基于机制的对循环中性粒细胞计数的影响相比的潜在和优化疗效。

额外的信息
请注意，只考虑下列治疗领域的建议:肿瘤、呼吸、心血管、肾脏或代谢疾病;所有其他疾病指征都超出范围。

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这种化合物的临床试验

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该化合物的出版物

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