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癌症的治疗方法已经从传统的化疗和放疗方案转变为更个性化和更有针对性的方法。正如预期的个性化药物，有不同的生物标记物可以利用，这增加了可以实现的个性化水平。近年来，我们看到了令人钦佩的进展——尤其是在胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌方面——包括并扩展了基于BRCA1/2基因的患者选择，该基因参与了称为同源重组修复(Homologous Recombination Repair)的DDR通路，将重点转移到定义为同源重组缺陷的更广泛的卵巢癌适应症。1、3、4我们自豪地将我们的注意力集中在DDR上，引领靶向治疗的新时代，继续为精准医疗的价值做出贡献。
到目前为止，我们在开创性的DDR研究方面取得了进展，并将继续推动我们在癌症治疗这一重要领域的知识边界。此外，我们致力于应对新出现的阻力，实现更持久的应对措施。最重要的是，我们正在探索DDR抑制剂组合的效果，包括与其他靶向疗法的组合。
了解DDR途径和相关蛋白质使我们能够针对肿瘤特异性DDR依赖性优先杀死癌细胞。
许多蛋白质参与不同的修复途径，包括但不限于:
同源重组修复（HRR）途径缺陷的细胞精确修复DNA双链断裂的能力降低。1,13
HRR基因突变(HRRm)是指HRR基因的任何突变，导致蛋白质功能丧失或完全丧失，例如BRCA1/2和自动取款机. 这使得修复途径无效，并可能导致基因组不稳定和癌细胞发育。1、13、14、15
同源重组缺陷(HRD)是用来描述一个功能性HRR通路缺失的术语。因此，人力资源管理会导致人力资源开发。16
HRD可以在许多不同的肿瘤类型中观察到，在一些肿瘤中，例如卵巢癌，HRD可以高度富集。在这些HRD肿瘤类型中，PARP1的抑制可导致基因组不稳定性的积累并导致癌细胞死亡。17,18
DDR靶向治疗，如PARP抑制剂，可以通过阻断PARP1酶活性，利用癌细胞中的同源重组缺陷(HRD)，19防止DNA单链断裂修复并将PARP1捕获到DNA上。在复制细胞中，这可能导致通常通过HRR途径修复的DNA双链断裂。在HRD肿瘤中，例如BRCA1/2功能突变的丧失，PARP抑制剂治疗可导致无法支持的基因组不稳定性和癌细胞死亡。1,20保留HRR功能的正常细胞不会受到这种影响——这使其成为一种真正有针对性的癌症治疗方法。1,21
DNA复制的压力
DNA复制是细胞增殖的必要条件。任何干扰正常DNA复制的事情都被称为“DNA复制应激”。癌症比正常细胞有更高水平的复制压力。DDR的一个重要方面是复制应激反应(RSR)，它涉及ATR、WEE1和DNA-PK等蛋白。22、23
细胞分裂
为了使肿瘤生长，细胞分裂必须发生
这些DDR蛋白一起确保细胞周期不会随着DNA受损而进展。因此，DNA修复和细胞周期检查点调节器是天生的。
利用HRD通过我们的DDR组合诱导癌细胞死亡
继续探索联合治疗，以实现更广泛和更持久的反应在临床
率先使用DDR抑制剂来利用癌症中的复制压力
除了DDR抑制剂单药治疗外，在我们的临床前科学的指导下，我们还进行了广泛的临床试验，研究基于DDR的联合治疗的效果。DDR疗法可以联合使用，如PARP和ATR抑制剂，以获得更好的疗效，将治疗范围扩大到预期对DDR单一疗法有反应的患者之外，并在临床上克服耐药性。29
我们还观察了联合DDR和免疫肿瘤(IO)药物的效果。对DDR通路的抑制可能引发抗肿瘤免疫反应，这意味着针对DDR和免疫反应通路的联合治疗可能会带来更好的结果。30.我们的肿瘤管线跨越不同科学平台的多样性，使我们能够解决最常见的、最危及生命的和最罕见的癌症，并超越最初的反应，以长期结果，最终，潜在的治疗。
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Veeva ID: z4 - 25285
准备日期:2022年8月
