慢性肾病新时代的曙光

CKD中有一个未满足的需求。除了患病率和有限的治疗方案外，CKD还称为“疾病乘数”。因此，CKD不是一种待分离研究的疾病。大约40％的心力衰竭患者也有CKD，²与健康的人相比，患有糖尿病和早期肾病的患者可能会导致预期寿命降低。^3.

肾脏在人体生理学中具有重要作用，去除废物并平衡身体的流体。它还参与了新陈代谢和维生素D生产，并产生调节红细胞产生和血压的激素。^4.这一切都是由于与其他器官的复杂相互作用而发生，因此CKD在整个身体中都有敲击效果。^5.

出于这些原因，我们采取了患者的整体视图 - Careme方法 - 并被我们研究中这些疾病之间的共性指导。

这是一个令人兴奋的时间 - 三个重要领域的最近进步为CKD研究中的新时代奠定了基础：

• 生物信息学和“常规分析对患者进行分类并揭示新的遗传疾病司机
• 目标验证先进模型的发展与理解疾病发展
• 以前不可驾湿的目标的新模式

CKD包括各种主要疾病和进展阶段，患者群体高度异质 - CKD真的是许多疾病的伞长。基于目前的症状的方法忽略了疾病的不同潜在的分子原因，留下误诊的潜力。我们的目标是关闭这一差距：注册合适的人为正确的审判对于研究成功和患者健康至关重要。

在'OMICS和数据处理时代，我们相信我们已达到转折点。我们正在合作地建立 - 从真实患者样品中造成巨大的遗传数据集。

这种方法意味着我们发现不同的潜在的分子疾病型材。我们希望能够更准确地对患者进行分类，并鉴定新的生物标志物和疾病目标。

灵感有时可以来自意外的地方。Anna Reznichenko，首席科学家，研究和早期发展，心血管，肾和新陈代谢，生物制药研发，已经设计了一种基于市场细分分析的新方法，用于处理金融行业的大规模数据集。这种方法揭示了不同的新患者类别，可作为未来精密药物的基础。

使用来自竞争前的财团（RPC2）的数据 - 工业和学术合作者的独特伙伴关系 - 为Anna访问肾转录组织（肾脏活检中基因表达分析），含有超过250个基因组-Wide表达分类样本，具有来自疾病所有阶段的患者的数据。可以使用该尺寸的数据集最有效地揭示不同的均匀患者类别。但是，访问数据本身只是图片的一部分：下一步是分析数据点中的模式。

使用独特的数据集，团队应用上述机器学习和人工智能算法将患者分类为同质的子类。首次，可以看到基于分子数据的不同疾病类别，这些类别与CKD的先前临床分类不同。We are now looking to identify urinary biomarkers which could be used to reveal patients’ molecular disease classes non-invasively, allowing us greater precision when allocating the right patients to the right trials and in the future, potentially provide tailored treatments based on scientifically-determined individual disease categories.

我们不仅在尝试分类疾病的尝试中使用“omics”，而且为了建立理解其原因。直到最近，CKD的许多潜在机制都是一个神秘的谜。然而，外壳测序 - 基因组的蛋白质编码区域的分析 - 可以改变这一点。Exome测序是许多领域的重要分析和潜在诊断技术，我们现在将其施加到CKD。对于具有产生相同症状的许多不同潜在原因的疾病，诊断的分子方法是逻辑步骤，如果我们要发展有效，患者特异性治疗，则是必不可少的。

在David Goldstein教授和Ali Gharavi教授的领导下，我们与哥伦比亚大学合作，对CKD患者进行了有史以来最大的外显子组测序研究。研究结果为我们提供了宝贵的临床见解的遗传原因和治疗机会的这种情况。

发表在这件事中新英格兰医学杂志，该研究基于exome测序的结果超过3,300名患者。它鉴定了潜在的致病性遗传变异，用于患者的大量（〜9％）。该研究还揭示了六个基因，占近三分之二的遗传诊断，遗传诊断可以分配给〜17％以前无特征的CKD病例。这项研究可能代表这些遗传诊断患者的重大突破，因为这些数据可能提供新的临床洞察，以帮助通知治疗和护理选择。

这些数据提高了我们的疾病理解，并表明现在可以用于患有先前未知的疾病原因的患者的遗传诊断，并突出早期遗传测试的潜力，以准确识别和靶向相关的临床试验和有针对性疗法的患者群体。

我们在寻找目标和治疗之前比以往任何时候都处于更强大的立场，现在我们对CKD进行了更深层次的分子理解。要将这种新知识用于我们的最佳优势，我们需要正确的研究工具来模拟疾病并测试我们的假设。我们正在投资于开发新的复杂模型，比以前更准确地模仿人类肾脏。

肾脏的复杂性意味着它几乎不可能在古典中仿效体外系统，而系统体内模型是生产的资源密集型，而且并不总是可转换为人类系统。

我们将我们嵌入到我们的研究管道的新模型系统来桥接这种差距包括3D BioPlilting和器官芯片。通过这些突破性技术，我们可以测试复合行为，并希望在以前难以捉摸的疾病机制上揭示新的光。

3 d生物打印

一个包含肾血管和管状结构的3D模型，以模拟不同器官间的细胞交互，这是科学家迄今为止似乎无法实现的目标。然而，我们与哈佛大学世界领先的专家合作，使用3D生物打印技术，在建模人类系统方面又向前迈进了一步。

3D BioPlinting涉及像素样技术，其中逃逸的“墨水”被印刷到明胶/纤维原矩阵上，以模式开放的血管和管状通道。然后用细胞填充这些以产生生物学结构。可以创建器官段，以保留其生物对应物的建筑和异质性 - 从2D建模的主要进展。

我们已经使用肾小管和血管生成3D模型，其复制了两种结构的行为，并重要地是不同组织类型之间的相互作用。建模这种相互作用，这将在真实的肾脏中进行，这对于创建一个现实的相关模型系统至关重要。

创造现实，健康肾脏的生活组成部分将成为理解肾功能的重要工具。由于我们的目标也是理解肾功能障碍，我们还开始使用来自真实患者的人类诱导的多能干（IPS）细胞来创造患有患病细胞的雄心勃勃的项目。最终，这项工作的逻辑结论是打印创建整个合成肾脏所需的所有组件。虽然我们尚未在这个阶段，但它不在未来可能性的领域之外。

器官 - 芯片技术

Organs-On-Chips Technology是Astrazeneca科学家的游戏变更者：这些微型工程系统模型欧洲杯微信买球体内微环境，并代表基于细胞的模型的新范式。我们正在使用它们来模拟肾小球 - 肾脏过滤屏障 - 在CKD中分解。为什么会发生这种情况仍然是一个谜;我们希望这项技术可能有助于带来一些答案。

观察完整的系统可以更好地了解肾功能和功能障碍。肾脏由超过20种不同的细胞类型组成，排列在复杂的建筑内。这些细胞之间的串扰及其与其微环境的相互作用大大影响了它们在正常功能，疾病过程中的行为以及它们如何应对潜在的药物。

到目前为止，已用于复合测试的基于细胞的模型尚未能够反映肾脏环境的复杂性，结果并不总是忠实地代表身体发生的事情。动物模型走一些方式来解决这个问题;尽管甚至哺乳动物系统可以缺乏对人体系统的可相互性，但特别是展示了代谢和毒性的物种差异的化合物。

器官芯片技术提供了一种旨在刺激真正肾脏生理学的关键方面的环境;包括在正确架构中排列的流体通道。该流量代表携带营养营养物质的流动，废弃物废品，并产生机械力，所有关键因素都是肾脏的运作。

通过我们的合作伙伴，Emulate，Inc。我们正在开发器械芯片模型，以展示该技术的效用作为新化学实体的疗效和安全测试的更具预测替代品。我们有两位专注于这个项目的博士后研究员 - 第一个旨在通过三种细胞型文化创造一个全新的芯片，第二个旨在使用既定的芯片尝试重建慢性人类疾病的微妙之处永远无法完成的方式体外，通过像流速和剪切应力等微调因素。

朱莉威廉姆斯认为，肾脏患者数量有限的治疗方案有限的原因与缺乏可翻译的系统有关，因为临床试验中的肾脏候选药物具有很高的磨损率。器官芯片技术可以帮助解决这一挑战。